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Science:雙重療法(免疫療法+微生物療法)增強抗腫瘤免疫力機制

分類:行業資訊   發布時間 2020-12-24   閱讀: 1295

通過利用免疫系統的治療潛力,免疫檢查點抑制劑(ICB)對于惡性腫瘤的是有效的治療方法,但是患者對于ICB治療敏感性存在明顯異質性,有些腫瘤會對于ICB治療具有耐藥性,個體差異性很大。為了進一步研究其可能原因,近期一些研究發現腸菌能夠影響腫瘤免疫,微生物療法可以增強ICB的療效,但機制還尚不清楚,那么腸菌到底是如何助力免疫治療的呢?多組學的技術平臺為其提供有效的技術支持!


近日,來自加拿大的 Kathy D. McCoy研究團隊在Science上發表了題為Microbiome-derived inosine modulates response to checkpoint inhibitor immunotherapy的文章。該研究發現腸道菌群代謝物肌苷的產生增強免疫療法的應答,肌苷通過作用于T細胞上的腺苷A2A受體共同促進ICB治療,綜合增強抗腫瘤免疫反應,下面我們一起來看一下該研究的思路和結果吧!


百趣生物

樣本類型:小鼠糞便、血清、組織和細胞


組學平臺:QE HFX代謝組、宏基因組、分子實驗等


結果分析


:通過對比分析未經治療和經過免疫治療小鼠糞便菌群組成,發現個別菌種豐度差異較大;通過進一步厭氧培養,總共分離鑒定出21種菌,其中Akkermansia muciniphila,Bifidobacterium pseudolongum等7種只存在于經過免疫治療的小鼠中,4種只存在于未經免疫治療的小鼠中。


Fig1 宏基因組分析結果

:通過無菌小鼠和抗生素治療結果進一步確認后,將菌轉移到小鼠體內,確定B. pseudolongum、Lactobacillus johnsonii, Olsenella三種菌,可以提高CTLA-4抗體的療效,CD4+T細胞和CD8+T細胞激活明顯增加,腫瘤中的CD8+T細胞水平也增加了。



Fig2 單菌驗證結果


進一步的實驗結果顯示,在沒有免疫治療的情況下,假長雙歧桿菌并不能發揮抗腫瘤作用,但仍有一定免疫調節能力;此外,研究還發現,只有假長雙歧桿菌一種腸菌小鼠經免疫治療后的血清,就能在無菌小鼠中誘發抗腫瘤免疫并抑制腫瘤生長。假長雙歧桿菌小鼠血清中唯一一種豐度非常高的代謝物是肌苷,且其含量是無菌小鼠的8-9倍。



Fig3 B. pseudolongum對免疫治療影響及代謝物發現


:由于之前的研究認為肌苷都與腺苷A2A受體結合之后,對Th1分化以及抗腫瘤免疫有抑制作用的,進一步實驗發現肌苷的作用是受環境影響的;且通過探索確定CpG寡核苷酸作為肌苷的共刺激因子,口服或注射肌苷,再加上CTLA-4抗體和CpG,可以增強免疫治療的效果。


Fig4 腺苷驗證結果


:通過灌胃小鼠發現活假長雙歧桿菌能夠增強免疫治療的效果,另外肌苷加CpG的效果在膀胱癌和黑色素瘤小鼠中也得到進一步驗證。


Fig5 肌苷免疫治療結果(包括膀胱癌和黑色素瘤)


綜合來說,本研究發現腸菌代謝物肌苷在特定環境下可以促進Th1細胞分化,增強ICB治療效果,確定了雙重治療手法(免疫治療+微生物療法),增強抗腫瘤免疫力能力。


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https://pan.baidu.com/s/19lY5G04vE1dzdXbcdWKJ9g 

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