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文獻分享 | 單一代謝組學仍可發高分文章:自閉癥患兒代謝組學差異

分類:行業資訊   發布時間 2021-01-22   閱讀: 1049

自閉癥譜系障礙(ASD)是一種神經發育疾病,具體表現為社交溝通受損和重復行為受限等。而且,許多受影響的個體表現出代謝失衡、免疫失調、胃腸功能障礙和腸道微生物組組成改變等癥狀。近年來,兒童自閉癥的發生不斷增加,這不僅不利于個體的健康,也不利于家庭的和諧,因此研究自閉癥具有重要意義。

代謝組學

Biological Psychiatry(IF=12.095)上發表的一項隊列研究,通過質譜法(LC / MS和DMS-MS)對比分析了3-12歲ASD患兒與健康兒童(TD)的血漿(130 例ASD樣本:其中40例伴有胃腸道癥狀(ASD+GI);101例 TD樣本)及糞便(57例ASD樣本,40例TD樣本)代謝組差異。結果發現特定代謝產物的變化與ASD臨床行為評分密切相關,提示特定代謝產物或可作為ASD的生物標志物。

01
ASD患兒與健康兒童之間的代謝組具有一定差異

文章對231例血漿樣本及97例糞便樣本分別進行代謝組學檢測,最終血漿一共檢測到1611個代謝物,其中差異物194個,糞便一共檢測到814個代謝物,其中差異物19個(圖 1A, B)。通過隨機森林分析發現,無論哪種樣本類型,預測效果都不佳,預測準確性在0.7 左右。隨機森林得到的前30種代謝物,是ASD和TD人群之間總體代謝差異的最強驅動因素。這些最具區分性的代謝產物主要來自脂質、氨基酸、異型生物質和輔因子/維生素途徑(圖 1E, F) 。這些代謝物中有幾種之前就發現與ASD相關,例如類固醇、膽汁酸、;鈮A和煙酰胺代謝物。已知由腸道微生物群產生或操縱的多個分子也具有顯著特征,包括在ASD小鼠模型中升高的4-乙基苯基硫酸鹽(4-EPS)和微生物衍生的色氨酸代謝產物吲哚乳酸鹽(圖 1E) 。血漿與糞便的兩個最具區分性的分子中,除9-HOTre以外,其他3個物質幾乎在所有樣品中都可以檢測到(圖1G,H和圖1I,J)。與這些區分性代謝產物最密切相關的代謝產物在結構和代謝水平上密切相關(圖1K, L )。

代謝組學
圖1 ASD和TD組之間的血漿和糞便代謝組不同

02
代謝物水平與臨床指標具有一定相關性

在單個代謝物水平上,ADOS SS(Autism Diagnostic Observation Schedule, severity score)與氧化應激途徑中的代謝物(半胱氨酸、蛋氨酸、S-腺苷-L-蛋氨酸和谷胱甘肽途徑)之間存在顯著正相關和趨勢(圖 2A)。其中一些分子在ASD糞便樣品中含量較高,而在ASD血漿樣品中含量較低,例如次;撬岷洼^低含量的;撬幔▓D 2B, C),這可能表明腸道通透性的變化導致這些物質在糞便中的產生、排泄的改變,以及血漿吸收率的差異。;撬嵩谡麄宿主中扮演著許多角色,;撬岷团;撬崛狈ΠY已被證明可導致大腦細胞分化缺陷,并且它們的失調可改變神經元信號傳導。許多γ-谷氨酰胺基氨基酸與ADOS SS之間存在顯著的負相關性和趨勢(圖 2D)。此外,與ADOS SS最正相關的5種血漿代謝物均參與細胞能量途徑(圖 2E)。

代謝組學
圖2 代謝物水平與自閉癥診斷觀察時間表(ADOS)嚴重程度得分(SS)相關

03
ASD中細胞能量和氧化應激代謝物水平發生改變

在ASD中發現了不同程度的;鈮A,與TD樣品相比,ASD-GI樣品中形成了更多的短鏈;鈮A和更少的長鏈;鈮A的模式(圖3A)。在糞便樣本中,ASD中的乙酰肉堿(C2)和游離肉堿含量升高(圖3B,C),并且具有高度區分性(圖1F)。血漿和糞便中的其他線粒體標志物連同磷脂代謝的標志物在ASD中也差異富集(圖3D),磷脂代謝主要發生在線粒體中,是糞便樣本中比較富集的途徑(圖3D和1D)。

代謝組學
圖3 ASD中細胞能量和氧化應激代謝產物異常

04
ASD中類固醇激素水平升高,脂質代謝物水平也發生明顯差異

多項人類ASD研究檢查了雄激素、孕烯醇酮和孕酮代謝中特定類固醇代謝物的水平,其中一些物質出現異常水平。本研究檢測到的孕烯醇酮和雄激素途徑中的代謝物有許多發生含量增加(圖 1C, 4A )。在整個脂質類別中,較短的(14-18鏈長)飽和脂肪酸在ASD中的含量都較少(圖 4C )。PUFA脂質水平也有所不同,在大多數脂質類別中,二;视秃陀坞x脂肪酸均升高,并且18:2(亞麻酸)鏈長的脂質明顯富集(圖 4C )

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圖4 ASD中的類固醇激素水平升高,而其他脂質代謝產物水平也發生變化

05
ASD中酚類異生素代謝物水平發生變化

屬于幾種相互關聯的途徑的酚類代謝物的水平發生了變化或趨向,包括酪氨酸、苯甲酸酯和食物成分/植物代謝物(圖 5A) 。其中一些與對甲酚硫酸鹽具有結構相似性,硫酸對甲酚是ASD幼兒尿液中一種增加的有毒分子。其中包括4-EPS、2-乙基苯磺酸鹽、甲酚衍生物、4-烯丙基苯硫酸鹽和4-甲基苯磺酸鹽;在檢測的ASD樣本中,4-甲基苯磺酸鹽升高了60倍(圖 5A–D)。在ASD血漿樣本中,4-EPS水平增加了6.9倍(圖 5D) 。許多情況下,ASD樣品中的酚類代謝物水平與4-EPS相關,包括4-乙酰苯基硫酸鹽,4-EPS的衍生物等(圖 5E)。

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圖5 ASD中的酚類異生物素代謝物含量差異

06
結果

氨基酸、脂質和異源代謝物的差異可區分ASD和TD樣品。本研究的結果暗示了ASD中氧化應激和線粒體功能障礙,激素水平升高,脂質分布變化和酚類微生物代謝產物水平改變;還揭示了特定代謝物譜與臨床行為評分之間的相關性。

這些發現支持了新陳代謝、GI生理學和復雜行為特征之間的聯系,并可能促進ASD分子生物標記物的發現和發展。一旦能進一步確定ASD分子生物標記物,或可為自閉癥的治療提供新的方案,這無疑是自閉癥患兒及其家庭的福音。

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