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Gut:多時間點分析減肥手術史對孕婦代謝水平和菌群以及胎兒的影響

分類:行業資訊   發布時間 2020-09-09   閱讀: 1023

2016年,醫學雜志《柳葉刀》發表全球成年人體重調查報告,調查顯示中國的肥胖人口位居世界首位,擁有4320萬肥胖男性和4640萬肥胖女性,分別占全球的16.3%和12.4%;而超過三分之一的女性被歸類為超重或肥胖,肥胖與心血管疾病、代謝綜合征、糖尿病和癌癥等慢性疾病密切相關[1-2]。減肥手術(BS)已被證明是一種成功的持久減肥的治療方式,主要針對BMI較大的肥胖癥患者,常用的外科手術包括袖狀胃切除手術、胃旁路手術、胃束帶術、胃內水球四種方法[3]。早在2015年,來自瑞士的研究人員發現懷孕前接受過肥胖癥治療手術的孕婦,在妊娠糖尿病、胎兒生長和發育以及胎兒死亡數目等方面與未進行過手術的孕婦存在差異[4];最近,Elaine Holmes團隊基于代謝組學和16S組學平臺,研究有過不同類型減肥手術的孕婦不同孕周代謝物和腸道微生物的改變,以及減肥手術對胎兒的影響。


代謝組學


1 文章整體思路

以41個孕前接受減肥手術的孕婦(其中16個限制性手術組restrictive group,RS;25個吸收不良手術組malabsorptive group,MAL)和70個未接受過減肥手術的孕婦(no bariatric surger,NBS)為研究對象,收集不同孕周(T1: 11+0–14+0, T2: 20+0–24+0, T3: 28+0–30+0, T4: 30+0–33+0 and T5: 35+0–37+6 weeks)的血清、尿液和糞便以及產前72h(T6)、新生兒臍帶血和尿液樣本(樣本分布情況如下),進行代謝組學(基于1H NMR)和16S(基于Illumina MiSeq)研究,逐步揭曉減肥手術對孕婦代謝物和腸道菌群的影響:


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Fig 1. 樣本分布情況


2 減肥手術對妊娠期孕婦血清和尿液代謝物的影響

通過對血清和尿液樣本不同時期、不同組間(NBS vs RES, NBS vs MAL, RES vs MAL)的多變量OPLS-DA分析(Table1),發現NBS與MAL的血清樣本在T4和T5期有明顯差異;NBS和RES在不同孕周的血清樣本中均無顯著變化。NBS vs RES和RES vsMAL的尿液樣本在不同孕周均無顯著差異,而MAL vs NBS在妊娠期均有顯著差異。對血液和尿液所有樣本不同孕周、年齡、BMI和手術分組的PCA分析發現,孕周對代謝物的影響最大,因此沒有進一步對所有樣本按照手術情況進行進一步的研究。



進一步的時間序列分析也發現(Fig 2),血清樣本中的亮氨酸、異亮氨酸和異戊酸在MAL組的含量在不同孕周均顯著低于對照組,而D-β 羥 基 丁 酸在整個孕周的后期開始顯著增高。尿液樣本中,MAL和NBS間的差異主要是一些與腸道菌群相關的代謝物(如:苯乙酰谷氨酰胺,phenylacetylglutamine, PAG; 硫酸吲哚酚, indoxyl sulfate, IS; p-硫酸甲酚, PCS, p-cresol sulfate; p-羥基乙酸苯酯, p-hydroxyphenylacetate, PHPA),它們的含量在MAL組中均顯著升高;而尿液中肌酐和α-酮異戊酸在MAL組中顯著降低。對尿液樣本中的RES進一步分組分析發現,PAG和PCS兩個代謝物在不同孕周的袖狀胃減容術組(sleeve gastrectomy, SLEEVE)的含量均高于胃束帶術組(gastric banding, BAND);此外,相對于NBS和RES組的新生兒,PAG在MAL組的新生兒尿液中顯著升高。


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Fig 2. 代謝物濃度變化結果

3. MAL手術史對孕期期腸道菌群的影響

代謝組學研究發現了一些與腸道菌群相關的代謝物,為進一步研究菌群的變化,課題組選取MAL組和NBS組在T1、T2和T4時期收集的68個糞便樣本進行16S擴增子測序分析,研究發現(Fig 3),MAL組在三個不同時期的α-多樣性菌高于NBS組,且T4時期發生顯著變化;此外,β-多樣性分析結果表明,MAL和NBS組間有顯著變化;最后對菌的研究發現,MAL組的Escherichia/Shigella, Streptococcus and Enterococcus含量升高。


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Fig 3. 腸道菌群在MAL組中的變化


4 關聯分析

為進一步驗證代謝物和菌間的相關性,課題組選取66個菌、60個血清代謝物和66個尿液代謝物進行關聯分析,結果表明(Fig4),尿液和糞便數據集能從第一主成分水平將MAL和NBS分開;尿液樣本中的PAG、PCS和IS高度相關,且對模型的貢獻度顯著高于血清中高度相關的的亮氨酸、異亮氨酸和異戊酸;Circus圖也進一步表明,PAG、PCS和IS與Streptococcus, Enterococcus, Escherichia/Shigella, Rothia和Holdemanella菌顯著關聯,而與血液中的三個物質顯著負相關;在MAL中降低的菌Anaerostipes與PAG、PCS和IS負相關,但與血液中的亮氨酸、異亮氨酸和異戊酸正相關。


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Fig 4. 關聯分析結果

最后,選取代謝物與T3期胰島抗性相關指標和T2、T4及T5新生兒預估體重或出生體重進行關聯分析,結果表明,HOMA-IR和空腹血胰島與尿液代謝物PAG、PCS負相關,與血清中的支鏈氨基酸正相關;尿液相關的一些代謝物分別在不同時期與新生兒體重負相關。進一步的分析也發現代謝物的改變與體重的減少及手術間隔時間無相關性。
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Fig 5. 代謝物與胰島抗性和新生兒預估體重或出生體重的相關性分析結果

5 總結
本文通過代謝組學和腸道菌群的研究,發現MAL手術使母體血液中的支鏈氨基酸(亮氨酸和異亮氨酸)和支鏈脂肪酸(異丙酸)含量降低,尿液中與蛋白降解相關的微生物代謝物(PAG、PCS、IS和PHPA)含量升高,腸道中的菌群Enterococcus, Streptococcus, Escherichia/Shigella和Rothia升高以及Anaerostipes降低;同時通過關聯分析發現與MAL手術相關的代謝物與母體胰島抗性和新生兒出生體重負相關,預示著MAL手術對妊娠期女性和胎兒存在雙重影響。但肥胖手術對后代的影響的持久性,以及是否影響后代患肥胖和糖尿病的風險,有待進一步的跟蹤驗證。

參考文獻:
[1] World Health Organization. Obesity and overweight, 2017
[2] Abdelaal M, le Roux CW, Docherty NG. Morbidity and mortality associated with obesity. Ann Transl Med 2017;5
[3]https://baike.baidu.com/item/%E5%87%8F%E8%82%A5%E6%89%8B%E6%9C%AF/3914581?fr=aladdin
[4] Kari Johansson, et al. Outcomes of Pregnancy after Bariatric Surgery. N Engl J Med. 2015 Feb 26;372(9):814-24.

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